最有价值的10款在研新药之——潜在重磅化药专利面面观
Evaluate Pharma近期发文，列出了目前正在开发的「最具价值潜力的药品」，包括默沙东的ACVR2A-Fc融合蛋白sotatercept、诺华的CFB抑制剂iptacopan和Madrigal的NASH领域重磅新药resmetirom等10款药品。
表1. Evaluate预测最有价值的10款在研新药经笔者整理，其中共有四款化药，分别是Iptacopan、Aficamten、Resmetirom以及Karxt（酒石酸占诺美林和曲司氯铵复方制剂）。下文整理了这四款重磅化药的核心专利情况，以供业界参考。Iptacopan是瑞士诺华制药公司（Novartis AG）研制的首个口服补体系统调节因子B靶向抑制剂，通过抑制B因子阻断旁路途径放大循环，用于治疗补体驱动型肾病（CARD）。
最新进展：NDA（2023-06-14，中国申请上市）。2023年6月，CDE正式受理iptacopan（LNP023）胶囊的上市许可申请并将其纳入优先审评程序，其适应症为成人阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）。这一突破性的药物将为PNH患者带来全新治疗选择，助力其重获健康和希望。核心专利概览：化合物（通式）：WO2015009616（A1），2014-07-14申请，已进入中美。其中，中国：专利CN105579444 (B)已授权，预计2034-07-14到期；美国两个授权专利，US9682968 (B2)及US10093663 (B2)。晶型（盐酸盐的结晶水合物）：WO2021234544，2021-05-17申请，已进入中美。其中，中国CN115667240 (A)，2021-05-17申请，状态是在审查中；美国：US11603363 (B2)已授权。
表2. Iptacopan中美核心专利；A代表发明公开，B代表发明授权
化合物专利：CN105579444B，发明名称：哌啶基吲哚衍生物和它们作为补体因子B抑制剂的用途，预计到期日：2034-07-14。法律状态：专利权维持。第一次审查意见：权利要求18、20-21不符合专利法第26条第4款规定。1、权利要求18、20中出现“特别是”的表述，将权利要求限定出不同的保护范围，使得其保护范围不清楚，不符合专利法第26条第4款的规定。2、权利要求21中出现的“贝赫切特葡膜炎”“中间葡萄膜炎”是“葡萄膜炎”的下位概念，“过敏性肺炎”是“肺炎”的下位概念。此外，权利要求21中的多种炎症如（此处为列举，并非穷举）葡萄膜炎等均为“炎性障碍”的下位概念。上述使得权利要求21的保护范围不清楚，不符合专利法第26条第4款的规定。第二次审查意见：权利要求15不符合专利法第26条第4款的规定。权利要求15中的第一个化合物名称为“w1-((5,7-二甲基-1H---基)甲基)-2-基-4-醇”，其中的”w”使得该权利要求保护范围不清楚，不符合专利法第26条第4款的规定。由此可见，本专利在审查的过程中，审查员并未提出新颖性或者创造性问题，可见该专利具备一定稳定性。Aficamten是由Cytokinetics Inc研发的一种小分子药物，是一种心肌肌球蛋白复合体抑制剂，目前该药物最高研发阶段为临床三期，用于治疗肥大型心肌病。
核心专利概览：化合物（通式），WO2019144041A1，2019-01-18申请；已进入中美。其中，中国CN111757875 (A)，状态是在审；美国已授权2个专利，US10836755 (B2)、US11472796 (B2)。晶型（多晶型物）：WO2021011809A1，2020-07-16申请，已进入中美。其中，中国：CN114667283 (A)，状态是在审；美国：US2022274969 (A1)，状态是在审。
表3. Aficamten中美核心专利；A代表发明公开，B代表发明授权
化合物专利：CN111757875 (A)，发明名称：作为心肌节抑制剂的二氢苯并呋喃和茚类似物，如果获批，预计到期日：2039-01-18。法律状态：审查中。查看其专利审查过程，该专利正在进行第二次审查（2023-06-26）。第一次审查意见，审查员指出该专利涉及新颖性及创造性等问题。目前，审查员已经收到申请人于2023年4月6日提交的意见陈述书，在此基础上继续审查。
图3. Aficamten知识产权审查书
Resmetirom是由罗氏研发的一款小分子药物，是一种THRB激动剂。目前该药物最高研发阶段为申请上市，用于治疗非酒精性脂肪肝。一旦Resmetirom获FDA批准上市后，NASH治疗药物空白的历史就将会被改写。
图4. Resmetirom化学结构式
核心专利概览：化合物（通式），WO2007009913A1，2006-07-11申请。已进入中美。其中，美国已授权2个专利，US7452882 (B2)、US7807674 (B2)。中国CN101228135 (B)已授权，预计2026-07-11到期。晶型（晶型、共晶体、盐和无定形固体分散体）：WO2020010068A1，2019-07-02申请，已进入中美。其中，美国WO2020010068A1，在审查中；中国CN112638904 (A)，在审查中。
表4. Resmetirom中美核心专利；A代表发明公开，B代表发明授权
化合物专利：CN101228135 (B)，发明名称：作为甲状腺激素受体激动剂的哒嗪酮衍生物，预计到期日：2026-07-11。法律状态：专利权维持。该专利是2006年7月11号申请的，预计于2026年7月11日到期。但是，考虑到新修订的《专利法》第四十二条第三款规定的我国的药品专利期限补偿制度。药品专利的补偿期限不应超过五年，药品首次获得上市许可时，剩余专利权保护期加补偿期限的总的有效专利权保护期，不应超过十四年。
第一步为补偿期限的计算：补偿期限=药品首次获得上市许可之日－专利申请日－5年，若所得结果大于5年，则以5年为最终结果；若所得结果小于等于5年，则以实际结果为准。第二步为总有效专利权保护期的计算：总有效专利权保护期=第一步所得补偿期限＋药品首次获得上市许可时剩余专利保护期，若所得结果大于14年，则以14年为最终结果；若所得结果小于等于14年，则以实际结果为准。
考虑到本品在中国尚未上市，而且专利补偿期限制度也正在完善中，相关企业可以跟踪关注期限补偿的规定。Karxt（酒石酸占诺美林和曲司氯铵复方制剂，Trospium Chloride/Xanomeline）是由Karuna Therapeutics Inc研发的一种复方药物，目前该药物最高研发阶段为临床三期，用于治疗精神分裂症和阿尔茨海默病。核心专利概览：组合物专利1，WO2011011060A1，2010-07-21申请。组合物专利2，WO2020069301A1，2019-09-27申请；组合物专利3，WO2021101875A1，2020-11-17申请。经查看，组合物专利2，其独立权利要求1保护的是一种口服药物组合物，所述口服药物组合物包含：多个包含呫诺美林或其盐的呫诺美林珠和多个包含曲司氯胺盐的曲司氯胺珠。经查看，组合物专利3，WO2021101875A1，其独立权利要求1保护的是一种在有需要的患者中，治疗精神分裂症或与精神分裂症相关的疾病的方法，该方法包括：经由滴定方案每天两次向该患者口服施用口服药物组合物，该口服药物组合物包含多个含呫诺美林或其盐的呫诺美林珠以及多个含曲司氯胺盐的曲司氯胺珠，该滴定方案包括增加滴定该呫诺美林或其盐以及该曲司氯胺盐。重点关注组合物专利2，WO2020069301A1，其中国专利CN115667235 (A)仍在审查中，可提公众意见扫除障碍专利，实现提前上市。
表5. Karxt中美核心专利；A代表发明公开，B代表发明授权
专利检索及分析在新药立项调研过程中有着重大意义，专利检索工作的健全，可以避免重复研究和专利侵权，从而实现专利掘金，轻松应对纠纷。经查看，四个重磅化药的核心专利到期日不同，而且原研采取不同的专利布局，也会影响该产品的竞争格局。在立项调研时，越早精准检索和查询到相关核心专利，就能越早进行专利阻击，进一步地推动企业构建自己的专利壁垒。
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